| dc.description.abstract | Kronik myeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu t(9;22)(q34;q11)
translokasyonunun ürünü olan BCR-ABL1’in moleküler olarak izlenebilmesi ve inhibitörü
imatinibin kullanıma girmesiyle KML’de moleküler patogeneze yönelik tedavi
uygulanmaya baslanmıstır. Uzun dönem sonuçlara göre bir grup hastada imatinib
tedavisine direnç gelistiği gözlenmis ve yeni tirozin kinaz inhibitörleri gelistirilmistir.
Çalısmamızda KML olgularında, imatinib direncinden sorumlu mekanizmalardan en sık
görüleni olan kinaz bölgesi T315I mutasyonunun varlığı arastırılmıstır. Aynı örneklerde,
KML patogenezinde BCR-ABL1 aracılı lösemik transformasyonda JAK/STAT yolağı
üzerinden etkili olduğu ve tirozin kinaz inhibitörlerine yanıtta da yeri olduğu düsünülen
AHI1 adlı yeni bir genin ifadelenme analizi yapılmıstır.
Çalısılan 38 KML olgusunun tedavilerinin farklı asamalarındaki toplam 83 örneğinden
yapılan analizlerde, bir hastada (%2.63) T315I mutasyonu saptanmıstır. Tanı anındaki
KML örneklerinde AHI1 ifadelenme düzeyleri ile KML olmayan kontroller arasında
anlamlı farklılık saptanmamakla beraber, imatinib tedavisi görmüs olguların düzeylerinin
hem kontrol grubundan, hem de yeni tanı grubundan anlamlı derecede yüksek olduğu
gözlenmistir. Đmatinib tedavisinin ilk 6 ayında düzeylerin arttığı, zamanla azaldığı
gözlenmistir. Đmatinib tedavisine yanıt verenlerle vermeyenler arasında fark
saptanmamıstır. Dasatinib kullanan olgularda ise AHI1 düzeylerinde anlamlı bir düsüs
gözlenmistir. BCR-ABL1 transkript düzeyleri ile AHI1 düzeyleri arasında anlamlı
korelasyon saptanmamıstır.
Bu sonuçlardan yola çıkılarak, AHI1 geninin KML tedavisindeki değisiminin, BCRABL1’
den bağımsız mekanizmalarla da olabileceği düsünülmüstür. Daha fazla sayıda
hastada AHI1 geninin ifadelenmesinin değerlendirmesi ve AHI1’in etkili olduğu düsünülen
yolaklardan JAK/STAT ve Src ailesi kinazları yolaklarının üyelerinin de ifadelenme
açısından çalısılması yol gösterici olacaktır.
The abnormality responsible for chronic myeloid leukemia (CML) is the t(9;22)(q34;q11)
translocation and its product BCR-ABL1. With the availability of molecular monitoring of
BCR-ABL1 and the use of its inhibitor, imatinib; CML therapy now targets its molecular
pathology. Long term follow up of this therapy revealed a group of patients with acquired
imatinib resistance and alternative tyrosine kinase inhibitors have been developed.
In our study, the presence of the most common mechanism of imatinib resistance, kinase
domain T315I mutation was investigated in CML patients. In the same samples, expression
analysis of AHI1 was performed, a novel gene that has been thought to have a role in both
BCR-ABL1 mediated leukemic transformation via the “JAK/STAT” pathway and response
to tyrosine kinase inhibitors.
Analysis of 83 samples from 38 CML cases revealed that one patient (2.63%) harboured
the T315I mutation. While no significant difference in AHI1 expression levels was
observed between newly diagnosed CML samples and non-CML controls; CML samples
under imatinib therapy had levels significantly higher than both newly diagnosed samples
and controls. In the first 6 months of imatinib therapy, AHI1 expression levels were found
to increase, then decrease gradually in time. There was no significant difference between
imatinib responders and non-responders, while cases on dasatinib had significantly lower
AHI1 levels. No significant correlation between BCR-ABL1 transcript levels and AHI1
expression levels could be demonstrated in the samples.
It is proposed that the change of AHI1 expression during CML therapy is probably under
control of mechanisms independent from BCR-ABL1. By analyzing AHI1 expression
levels in a greater number of patients and investigating expressions of the JAK/STAT and
Src family kinases pathway members involved in AHI1 mediated signalling could be
guiding. | en_US |
