HER2+ meme kanseri hücrelerinde pan-her inhibitörü dacomitinib'e hücre ölümü cevabının AVEN tarafından düzenlenmesi
Özet
Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanser tipidir ve geliştirilen yenilikçi tanı ve
tedavi stratejilerine rağmen mortalite oranları halen yüksek seyretmektedir. Bu
durumun en önemli nedenlerinden birisi hastanın tedavisinin başlangıcında varolan ya
da tedavi sırasında ortaya çıkan terapi direncidir. HER reseptör ailesinin üyelerinin
mutasyon ya da amplifikasyon ile aşırı aktif hale gelmesi birçok meme kanseri tipinde
malign değişikliklerin nedenidir. HER2 amplifikasyonu meme kanseri hastalarının
yaklaşık yüzde 20’sinde görülmektedir ve kötü prognozla ilişkilidir. Trastuzumab ve
lapatinib gibi hedeflenmiş terapiler her ne kadar bu tümörlerde etkinlik gösterseler de
terapi direnci önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu nedenle tüm HER
ailesi üyelerini eşzamanlı olarak hedefleyen panHER inhibitörleri (neratinib,
dacomitinib, afatinib) geliştirilmiştir. Mitokondriyal apoptotik yolak gerek
konvansiyonel gerekse hedeflenmiş terapilerin kanser hücreleri üzerindeki öncelikli
etki yollarındandır. Mitokondriyal apoptotik yolak BCL-2 protein ailesi tarafından
düzenlenir. BAX ve BAK proteinlerinin aktivatör BH3 proteinleri tarafından aktive
edilmesi, mitokondriyal dış membran geçirgenliğinin artışı, sitokrom c’nin sitozole
geçişi ve kaspaz aktivasyonu mitokondriyal apoptotik yolağın ana basamaklarıdır.
AVEN, mitokondriyal apoptoz yolağının ve DNA hasar yanıtının düzenlenmesinde
kritik rol oynayan sitozolik bir proteindir. BCL-xL proteinin anti-apoptotik aktivitesini
destekleyerek ve Apaf-1 proteinin oligomerizasyonunu engelleyerek apoptoz yanıtnı
inhibe etmektedir. Dahası sahip olduğu sinyal dizisi sayesinde nükleusa göç ederek
ATM ve ATR proteinleri ile etkileşime girmekte ve hücre döngüsünün
regülasyonunda rol oynamaktadır. AVEN’in ifadelenmesindeki ve/veya
aktivasyonundaki artış kanserleşme ve ilaç direnciyle ilişkilendirilmektedir. Bu çalışmada amacımız AVEN’ın HER2+ meme kanseri hücrelerinde dacomitinib
tarafından indüklenen hücre ölümü cevabını nasıl etkilediğini ortaya koymaktı. Bu
amaç çerçevesinde HER2+ SKBR3 meme kanseri hücrelerinde AVEN ifadelenmesini
arttırarak ya da azaltarak hücre ölümü cevabını değerlendirdik. AVEN’ın aşırı
ifadelenmesi dacomitinib tarafından indüklenen mitokondriyal hücre ölümü cevabını
azaltırken, RNAi yoluyla sustumu ise hücre ölümü cevabını arttırdı.
Gerçekleştirdiğimiz çalışma literatürde HER2+ meme kanseri hücrelerinde AVEN’ın
panHER baskılanmasına cevaben mitokondriyal hücre ölümünü nasıl etkilediğine dair
ilk bulguları sağlamıştır.
Breast cancer is the most common malignancy in women and the mortality rates are
still high despite the development of novel diagnostic and therapeutic strategies.
Resistance to therapy is among the leading causes of therapy failure, presenting either
initially or emerges druing the course of the therapy. Overactivation of HER family of
receptor kinases due to mutations or amplifications promotes malign transformation in
various breast cancer cases. HER2 amplification is seen in 20% breast cancer patients
and related to poor prognosis. Targeted therapies including trastuzumab and lapatinib
exerted prominent antitumor effect in these breast cancer tumors, but therapy
resistance significantly circumvents their activities. To cope with this issue, several
panHER inhibitors (neratinib, dacomitinib, afatinib) have been developed.
Mitochondrial apoptotic pathway is among the main mechanisms that modulates the
effects of conventional and targeted therapies on cancer cells. BCL-2 proteins regulate
mitochondrial apoptotic pathway. Activation of BAX and BAK by BH3-only proteins
leads to mitochondrial outer membrane permeabilization, translocation of cytochrome
c into cytosol and caspase activation are key steps of mitochondrial apoptotic
signaling.
AVEN is a cytosolic protein which regulates mitochondrial apoptotic pathway and
DNA damage response. AVEN interferes with apoptotic signaling by enhancing the
antiapoptotic activity of BCL-XL and by preventing Apaf-1 oligomerization. In
addition, AVEN translocates to nucleus by means of its nuclear localization signal and
interacts with ATM and ATR. These interactions regulate cell cycle response.
Furthermore, increased AVEN activity or expression have been shown to trigger
tumorigenesis and tumor maintenance. In this study, we aimed to identify how AVEN regulates dacomitinib-induced cell
death response in HER2+ breast cancer cells. To explore these responses, we
overexpressed or silenced AVEN in HER2+ SKBR3 breast cancer cells. AVEN
overexpression led to attenuation of dacomitinib-induced mitochondrial apoptotic
response and RNAi-mediated suppression of AVEN increased dacomitinib-induced
apoptosis. Our results provided first findings in the literature regarding the modulation
of panHER inhibition-induced apoptosis by AVEN.