İlaç direnci gelişen kronik myeloid lösemi olgularında bcr-abl1 t3151 mutasyonları ve ahı1 gen ifadelenme düzeylerinin belirlenmesi

Abstract

Kronik myeloid lösemi (KML) patogenezinden sorumlu t(9;22)(q34;q11) translokasyonunun ürünü olan BCR-ABL1’in moleküler olarak izlenebilmesi ve inhibitörü imatinibin kullanıma girmesiyle KML’de moleküler patogeneze yönelik tedavi uygulanmaya baslanmıstır. Uzun dönem sonuçlara göre bir grup hastada imatinib tedavisine direnç gelistiği gözlenmis ve yeni tirozin kinaz inhibitörleri gelistirilmistir. Çalısmamızda KML olgularında, imatinib direncinden sorumlu mekanizmalardan en sık görüleni olan kinaz bölgesi T315I mutasyonunun varlığı arastırılmıstır. Aynı örneklerde, KML patogenezinde BCR-ABL1 aracılı lösemik transformasyonda JAK/STAT yolağı üzerinden etkili olduğu ve tirozin kinaz inhibitörlerine yanıtta da yeri olduğu düsünülen AHI1 adlı yeni bir genin ifadelenme analizi yapılmıstır. Çalısılan 38 KML olgusunun tedavilerinin farklı asamalarındaki toplam 83 örneğinden yapılan analizlerde, bir hastada (%2.63) T315I mutasyonu saptanmıstır. Tanı anındaki KML örneklerinde AHI1 ifadelenme düzeyleri ile KML olmayan kontroller arasında anlamlı farklılık saptanmamakla beraber, imatinib tedavisi görmüs olguların düzeylerinin hem kontrol grubundan, hem de yeni tanı grubundan anlamlı derecede yüksek olduğu gözlenmistir. Đmatinib tedavisinin ilk 6 ayında düzeylerin arttığı, zamanla azaldığı gözlenmistir. Đmatinib tedavisine yanıt verenlerle vermeyenler arasında fark saptanmamıstır. Dasatinib kullanan olgularda ise AHI1 düzeylerinde anlamlı bir düsüs gözlenmistir. BCR-ABL1 transkript düzeyleri ile AHI1 düzeyleri arasında anlamlı korelasyon saptanmamıstır. Bu sonuçlardan yola çıkılarak, AHI1 geninin KML tedavisindeki değisiminin, BCRABL1’ den bağımsız mekanizmalarla da olabileceği düsünülmüstür. Daha fazla sayıda hastada AHI1 geninin ifadelenmesinin değerlendirmesi ve AHI1’in etkili olduğu düsünülen yolaklardan JAK/STAT ve Src ailesi kinazları yolaklarının üyelerinin de ifadelenme açısından çalısılması yol gösterici olacaktır. The abnormality responsible for chronic myeloid leukemia (CML) is the t(9;22)(q34;q11) translocation and its product BCR-ABL1. With the availability of molecular monitoring of BCR-ABL1 and the use of its inhibitor, imatinib; CML therapy now targets its molecular pathology. Long term follow up of this therapy revealed a group of patients with acquired imatinib resistance and alternative tyrosine kinase inhibitors have been developed. In our study, the presence of the most common mechanism of imatinib resistance, kinase domain T315I mutation was investigated in CML patients. In the same samples, expression analysis of AHI1 was performed, a novel gene that has been thought to have a role in both BCR-ABL1 mediated leukemic transformation via the “JAK/STAT” pathway and response to tyrosine kinase inhibitors. Analysis of 83 samples from 38 CML cases revealed that one patient (2.63%) harboured the T315I mutation. While no significant difference in AHI1 expression levels was observed between newly diagnosed CML samples and non-CML controls; CML samples under imatinib therapy had levels significantly higher than both newly diagnosed samples and controls. In the first 6 months of imatinib therapy, AHI1 expression levels were found to increase, then decrease gradually in time. There was no significant difference between imatinib responders and non-responders, while cases on dasatinib had significantly lower AHI1 levels. No significant correlation between BCR-ABL1 transcript levels and AHI1 expression levels could be demonstrated in the samples. It is proposed that the change of AHI1 expression during CML therapy is probably under control of mechanisms independent from BCR-ABL1. By analyzing AHI1 expression levels in a greater number of patients and investigating expressions of the JAK/STAT and Src family kinases pathway members involved in AHI1 mediated signalling could be guiding.